Textlänkar finns längst nere på denna sida

Läsvärt ur kvartaltidskriften Menorah från och om Israel

Medicinska rön

98-nr3s16

ISRAELISK FORSKARE UPPTÄCKER NYTT ENZYM I CANCERMETASTASER

Laboratorietest för tidigare diagnos och nya behandlingsmetoder i sikte?

Av Stefan J. Rokem

Jerusalem i juli 1998. Vid många cancerformer kan primärtumören behandlas framgångsrikt med operation, strålning och kemoterapi. Men har det hunnit bildas sekundärtumörer, s.k. metastaser, på andra ställen i kroppen, kan behandlingen ändå misslyckas. Hur de cancerceller som ger sig av från den första tumören får fäste i andra organ har studerats av professor Israel Vlodavsky vid avdelningen för onkologi på Hadassah - Hebreiska Universitetets sjukhus i Ein Karem, Jerusalem. Vlodavsky har under flera år varit intresserad av vad det är som håller cellerna i olika organ på plats, respektive vad som gör att celler som kommer utifrån får fäste. Han har visat, att det är den s.k. yttre cellmatrisen (på engelska: extra cellular matrix) som har viktiga funktioner vid olika sjukdomsförlopp, såsom vid cancer med metastaser, inflammationer, samt även vid reparation av vävnader och bildandet av nya blodkärl (se Menorah 2, 1998). Denna yttre cellmatris kan man föreställa sig som ett finmaskigt fisknät, som består av ett äggviteämne (core-protein) till vilket ett unikt högmolekylärt socker som heter heparansulfat är kemiskt bundet. Nätet som bildas av protein- och heparansulfatmolekylerna har som uppgift att hålla cellerna innanför på plats men är dessutom ogenomträngligt för normala celler utifrån. Denna senare egenskap hos den yttre cellmatrisen, har professor Vlodavsky visat, utgör en av de viktigare barriärerna för att celler som flyter genom blodkärlen ska lämna dessa..

VARFÖR BILDAS METASTASER?
Spridning av cancerceller från primärtumörer kan leda till metastaser. Dessa metastaser är ofta orsaken till dödligheten hos patienter med tarm-, bröst- och flera andra cancersjukdomar. För att maligna (elakartade) celler skall spridas krävs att dessa celler har fått egenskaper som vanliga celler inte har. De kan lösgöra sig från cancervävnaden, invadera blod- eller lymfkärl, förflytta sig till en annan plats i kroppen och starta en ny koloni av cancerceller. På sin väg måste cancercellen undvika kroppens försvarssystem. En av de vanligaste vägarna för spridning av maligna celler i kroppen är genom blodkärlen. Uppehållstiden i blodkärlen är kritisk för cancercellerna. Man räknar med att endast ca en tiondels procent av de cancerceller som kommer in i blodkärlen överlever. De överlever om de hinner tränga ut ur blodkärlen inom ett par timmar och kan påbörja en ny tumör i frisk vävnad. För att göra detta, måste cancercellen penetrera "fisknätet", den extracellulära cellmatrisen, vilket normala celler inte kan göra.

ENZYM I CANCERCELLER FÖRSTÖR SKYDDSNÄT
En av de avgörande faktorerna för cancercellernas förmåga att lämna blodkärlen och invadera frisk vävnad är deras innehåll av ett enzym, heparanas. Heparanas bryter ner heparansulfatet, en av beståndsdelarna i "fisknätet", den extracellulära matrisen. När enzymet verkat har matrisen brutits upp varvid cancercellen ges möjlighet att tränga ut ur blodkärlet. Detta är en kritisk fas i spridningen av tumören. Prof. Vlodavsky har visat att heparanas-aktiviteten är relaterad till risken för sekundära tumörer vid en rad olika cancertyper (bl.a. mus-lymfom, fibrosarkom och melanom). Höga halter av heparanas finns också i blod och urin hos både djur och människor med framskriden cancer.

KAN METASTAS-ENZYMET STOPPAS?
Ett självklart mål för att förhindra cancerspridning är att försöka stoppa eller neutralisera enzymet heparanas. Försök med olika typer av heparin (en snarlik molekyl till heparansulfat), känd för sin anti-koagulerande effekt (används bl.a. vid blodprovstagning för att förhindra koagulation av blodet), har gett goda resultat i cellvävnadskulturer. Heparin och dess derivat kan tyvärr inte användas kliniskt p.g.a. oönskade bieffekter för denna patientkategori.
Efter många års biokemiskt arbete isolerade och renade Prof. Vlodavskys forskningsgrupp enzymet heparanas ur celler från human levercancer. Detta öppnar vägen för helt nya metoder att bekämpa cancer. Sedan har man med dagens moderna metoder inom molekylärbiologi definierat och isolerat den gen i tumörcellerna, som bildar enzymet ifråga. Därefter var tiden inne att låta ett nybildat bioteknologiskt företag, InSight, gå vidare och klona genen för heparanas inom ett antal olika cancercelltyper. Med den vetskapen bekräftades att heparanas-aktiviteten kan knytas till den metastasbildande förmågan hos cancercellerna.
Detta är första gången som en human gen isolerats som orsakar nedbrytning av sockerpolymeren i den extracellulära matrisen. Det har väckt mycken uppmärksamhet både hos cancerforskare och framförallt hos bioteknologiska företag som ser en ny stor marknad öppna sig.

LOVANDE SAMARBETE MELLAN UNIVERSITET OCH NYTT FÖRETAG
Det israeliska utvecklingsföretaget InSight som ligger i vetenskapsparken bredvid Weizmann institutet i Rehovot har deltagit i det molekylärbiologiska arbetet på heparanas. Detta företag har tjugo unga, entusiastiska forskare anställda som i Israel och utomlands lärt sig de senaste metoderna inom molekylärbiologi. I samarbete med professor Vlodavsky försöker InSight nu utveckla olika tillämpningar för de nyförvärvade kunskaperna om heparanas. Patentansökan på genen, proteinet och klinisk användning har lämnats in gemensamt av InSight och Hadassah-sjukhuset i Jerusalem.

INTRESSANTA TILLÄMPNINGAR
Professor Vlodavskys forskning, som all grundforskning, kan leda till mycket intressanta tillämpningar. Redan nu kan man se sådana inom tre stora medicinska områden.
Cancerdiagnostik. Utveckling av specifika antikroppar för ett test som kan upptäcka metastaser på ett mycket tidigt stadium.
Heparanas-inhibitorer: Molekyler, utvecklade till läkemedel, för att förhindra uppkomsten av metastaser och även av inflammatoriska tillstånd. Dit hör exempelvis multipel skleros och reumatiska sjukdomar som orsakas av en liknande process som metastaser, varvid specifika celler penetrerar den extracellulära matrisen och ger upphov till inflammationer i nervbanor resp. leder.
Heparanas-baserade läkemedel: Det rekombinanta enzymet självt kan få en terapeutisk användning för att underlätta sårläkning och förhindra virusinfektioner.
Enligt företaget är resultaten hittills mycket lovande. Vi kan hoppas att de nya rönen skall leda till kliniskt användbara preparat och behandlingsmetoder inom en inte alltför avlägsen framtid.



Textlänkar
Till nästa artikel (i detta nummer)
Till föregående artikel (i detta nummer)
Till framsidan
Till arkivet



© Detta material är skyddat av lagen om upphovsrätt. Eftertryck eller annan kopiering förbjuden.